Primär biliäre Cholangitis

Die primär biliäre Cholangitis (PBC, früher: primär biliäre Zirrhose) ist eine chronisch-entzündliche Lebererkrankung mutmaßlich immunologischer Genese, bei der es zu einer nicht-eitrigen granulomatösen Entzündung der kleinen intrahepatischen Gallenwege kommt.

Betroffen sind vorrangig Frauen (bis zu 90%), die Erstdiagnose wird häufig im 5. Lebensjahrzehnt gestellt. Während die Erkrankung im Initialstadium asymptomatisch bleiben kann, treten im Verlauf i.d.R. unspezifische Allgemeinsymptome auf (u.a. Fatigue, Pruritus, Sicca-Symptomatik). Mit Fortschreiten der PBC kommt es zu einer zunehmenden Leberfibrose und schließlich -zirrhose, die von Cholestase- (bspw. Ikterus) und Zirrhosezeichen (bspw. portale Hypertension) begleitet wird.

Diagnostisch lassen sich meist erhöhte Cholestaseparameter (insb. alkalische Phosphatase), antimitochondriale Antikörper (AMA) und/oder die typische Histologie (nicht-eitrige, destruierende Cholangitis) nachweisen.

Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Standardtherapie ist eine lebenslange Gabe von Ursodeoxycholsäure, alternativ können PPAR-Agonisten wie Bezafibrat verabreicht werden. Entscheidend ist auch das gezielte Management extrahepatischer Beschwerden (bspw. Pruritus, Arthralgien). Ultima Ratio ist die Lebertransplantation.

• Chronische, nicht-eitrige, granulomatöse, destruierende Entzündung der kleinen Gallenwege mutmaßlich autoimmuner Genese

• Geschlecht: ♀ > ♂ (ca. 9:1)
• Alter: Erkrankungsgipfel um das 50. Lebensjahr
• Prävalenz: Zwischen 2 und 40/100.000 Einwohner
• Inzidenz: 1–2/100.000 Einwohner jährlich in Europa
• Lokale Häufungen: I.d.R. unklare Ursache, die Inzidenz ist unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

• Genese: Unklar
• Mutmaßlich autoimmunes Geschehen
• Ggf. hormonelle, genetische, virale Auslöser sowie Umweltfaktoren

Frühstadium

• Pruritus (20–70%)
• Häufig unspezifische Symptome
  • Müdigkeit und Abgeschlagenheit („Fatigue“)
  • Oberbauchbeschwerden
  • Arthralgien
• Häufig asymptomatisch

Spätstadium

• Klinik der Leberzirrhose (z.B. portale Hypertension, Ösophagusvarizenblutung, Aszites)
• Klinik der Cholestase (u.a. Ikterus, Pruritus)

Weitere Symptome

• Fettstoffwechselstörungen
  • Hypercholesterinämie
  • Xanthelasmen
• Sicca-Symptomatik
• Fettstühle
• Mangel an fettlöslichen Vitaminen (wie A, K, E, D)
• Rezidivierende Harnwegsinfekte (20%, vorrangig Frauen)
• Signifikant erhöhtes Osteoporoserisiko

Assoziation zu weiteren Autoimmunerkrankungen ^[1]

• Hashimoto-Thyreoiditis (ca. 20%)
• Sjögren-Syndrom (Sicca-Symptomatik!)
• Rheumatoide Arthritis (bis 5,6%)
• Systemische Sklerose (2,5%)
• Systemischer Lupus erythematodes
• Autoimmunhepatitis (1–25%)
• Primär sklerosierende Cholangitis PSC (selten)

Diagnosekriterien

• Mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien müssen erfüllt sein:
  1. Chronisch erhöhte Cholestaseparameter über mehr als 6 Monate
  2. Antimitochondriale Antikörper (AMA) bzw. PBC-spezifische antinukleäre Antikörper (ANA)
  3. Typische Histologie

Klinische Untersuchung

• Zeichen der Leberzirrhose, Ikterus bei zunehmendem Leberumbau
• Palpatorisch ggf. Veränderung der Leber (vergrößert/wellig/höckrig)

Labor

• Cholestaseparameter: Alkalische Phosphatase (AP)↑, ggf. γGT↑ und Bilirubin↑
• Transaminasen: Fakultativ geringe Erhöhung der AST bzw. der ALT
• Autoantikörper
  • AMA-M2 (antimitochondriale Antikörper): Bei 90% der PBC-Patienten
  • PBC-spezifische ANA (antinukleäre Antikörper): Autoantikörper gegen ‚nuclear dots‘ (sp100), Kernmembran (gp210) als ANA-Test auf HEp2-Zellen
• Immunglobulin M (quantitativ) ↑
• Marker der zunehmenden Leberinsuffizienz: Bei fortschreitendem zirrhotischen Umbau Lebersyntheseparameter↓ (z.B. Quick-Wert, Albumin), Bilirubin ↑
• FIB-4-Score: Zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose

Sind sowohl AMA als auch PBC-spezifische ANA negativ, wird die Diagnose über die erhöhte alkalische Phosphatase und typische histologische Veränderungen gestellt!

Sonografie Abdomen

• Indikation: Bei jedem Verdacht auf PBC als Routinediagnostik
• Fragestellung
  • Detektion eines etwaigen Leberparenchymumbaus
  • Ausschluss anderer Ursachen der Leberschädigung (bspw. Gallenwegserweiterung, Tumoren oder Gefäßthrombosen)
• Befunde
  • Spezifische Zeichen der PBC bestehen nicht
  • Häufig abdominelle Lymphknotenvergrößerung (87–97%)
  • Im Frühstadium häufig sonografische Befunde der Steatosis hepatis
  • Im Spätstadium sonografische Zeichen der Zirrhose

Leberhistologie

• Indikation: Zur Diagnosestellung nicht obligatorisch, aber in folgenden Fällen empfohlen
  • Bei unklarer Diagnose
  • Bei Verdacht auf zusätzliche Lebererkrankung (z.B. toxische Hepatitis)
  • Zum Ausschluss Overlap-Erkrankung Autoimmunhepatitis
  • Bei sehr jungen Patienten
  • Bei fehlendem oder unzureichendem Therapieansprechen auf Ursodesoxycholsäure nach 6–12 Monaten Therapiezeit

Leber-Elastografie

• Indikation: Fibrosegradbestimmung bei Erstdiagnose und in Verlaufskontrollen
  • Nach Möglichkeit bei Diagnosestellung
  • Nach Möglichkeit wiederholt zur Verlaufsbeurteilung

Histologische Kriterien der PBC

• Cholangitis
• Floride Gallengangsläsionen
• Ggf. periduktale Anlagerung von Lymphozyten und mononukleären Zellen
• Ggf. periinflammatorisches Ödem mit Kompression der portalen Venolen

Stadieneinteilung

• Stadium I (portales Stadium): Portale Hepatitis, floride Gallengangsdestruktion, nur geringe entzündliche Veränderungen im Leberläppchen
• Stadium II (periportales Stadium): Periportale Hepatitis, floride Gangdestruktion, Gallengangsproliferation, Mottenfraßnekrosen, Granulome, geringe Veränderungen im Läppchen
• Stadium III (septales Stadium): Brückenfibrose, Veränderungen wie in Stadium II, zusätzlich Duktopenie, Cholestase, Galletröpfchen in den Hepatozyten
• Stadium IV (zirrhotisches Stadium): Bild wie im Stadium III, zusätzlich Zirrhose, noduläre Regeneration, Umbau der Gefäßarchitektur, Gallengänge fehlen, Cholestase

Medikamentös

Erstlinientherapie

• Substanz: Ursodeoxycholsäure
• Indikation: PBC in jedem Krankheitsstadium
• Wirkung
  • Physiologische, hydrophile Gallensäure: Antientzündlich, antifibrotisch, zytoprotektiv
  • Reduktion/Normalisierung von Laborparametern
  • Verzögerung der histologischen Progression
  • Signifikante Verbesserung des transplantationsfreien Überlebens
• Nebenwirkungen: I.d.R. sehr gut verträglich, gelegentlich erhöhte Stuhlfrequenz
• Therapiereevaluation
  • Zeitpunkt: Spätestens 12 Monate nach Therapiebeginn
  • Parameter: Alkalische Phosphatase, AST, Bilirubin
  • Bei unzureichendem Ansprechen: Indikation für Zweitlinientherapie prüfen und Betroffene in ein auf autoimmune Lebererkrankungen spezialisiertes Zentrum überweisen

Die Standardtherapie der PBC ist eine lebenslange Gabe von Ursodeoxycholsäure!

Zweitlinientherapie

• Substanzen: PPAR-Agonisten
  • Elafibranor
  • Seladelpar
  • Bezafibrat (Off-Label Use)
  • Nicht mehr zugelassen: Obeticholsäure
• Indikation
  • Unzureichendes laborchemisches Ansprechen auf UDCA-Monotherapie
  • Hohes Risiko für eine Krankheitsprogression
• Wirkung
  • Modulation des Gallensäurestoffwechsels mit verringerter Gallentoxizität, verbesserter Cholestase, antientzündlichen Effekten
  • Reduktion/Normalisierung von Laborparametern
• Nebenwirkungen: I.d.R. gut verträglich, selten Myotoxizität
• Wichtige Kontraindikationen
  • Dekompensierte Leberzirrhose
  • Hochgradig eingeschränkte Nierenfunktion
• Therapieschema
  • UDCA + Zweitliniensubstanz oder
  • Monotherapie mit Elafibranor oder Seladelpar

Alle medikamentösen Therapieansätze der PBC sind symptomatisch – eine kausale Therapie gibt es bisher nicht!

Bei unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie mit UDCA und/oder bereits fortgeschrittener Lebererkrankung sollte eine Vorstellung in einem auf autoimmune Lebererkrankungen spezialisierten Zentrum erfolgen!

Operativ^[3]

• Methode: Lebertransplantation
• Indikation: Unzureichendes Ansprechen auf medikamentöse Therapie und fortgeschrittene Lebererkrankung
• Prognose
  • Gutes Langzeitüberleben nach Transplantation
  • Rekurrenz im Transplantat von bis zu 40% innerhalb von 10 Jahren

Die Lebertransplantation ist die einzige kurative Therapieoption bei dekompensierter Leberzirrhose infolge einer PBC!

• Verschiedene Kriterien für Therapieansprechen auf UDCA
  • Barcelona-Kriterien: Normalisierung oder Abfall der AP um mindestens 40% nach einem Jahr Therapie
  • Rotterdam-Kriterien: Normalisierung von Albumin und Bilirubin
  • Paris-II-Kriterien: Abfall von AP und AST auf Werte kleiner 1,5-fach des oberen Normwertes bei gleichzeitigem Abfall des Bilirubins unter 1,0 mg/dL
• Kontrollintervalle
  • Individualisierte Kontrollintervalle je nach Klinik und Paraklinik
  • Engmaschige Kontrolle von Patienten mit Symptomen wie Fatigue oder Juckreiz, da erhöhtes Risiko für einen Progress der Erkrankung besteht
  • Im 1. Jahr nach Therapieeinleitung mind. im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten Kontrolle der Klinik und Paraklinik
  • Verlaufskontrolle der AMA außerhalb von klinischen Studien nicht notwendig
• Elastografie: Messung der Leberelastizität alle 1–2 Jahre
• Sonografie: Regelmäßige sonografische Kontrolle nach Zeichen der Leberzirrhose

Arthralgie

• Bei begleitenden entzündlichen Gelenkbeschwerden: Einmaliges Screening auf Rheumafaktoren (IgM und IgA) sowie Anti-CCP-Antikörper (IgG) als serologische Marker der rheumatoiden Arthritis

Osteoporose

• Erhöhtes Osteoporoserisiko bei PBC: Bei Diagnosestellung Indikation zur Osteodensitometrie (DXA)
• Prophylaxe: Bei fehlender Kontraindikation primärprophylaktisch 25-OH-Cholecalciferol (= 25-OH-Vitamin D3) und Calcium
• Therapie: Bei manifester Osteoporose
  • Bei PBC und einem T-Wert <-2,5 in der DXA: Nach Ausschluss von Kontraindikationen Bisphosphonattherapie

Hyperlipidämie

• Behandlungsindikation: Vorliegen von Risikofaktoren , ggf. Primärprophylaxe für kardiovaskuläre Erkrankungen entsprechend der Allgemeinbevölkerung
  • Siehe auch: Grundlagen der koronaren Herzkrankheit

Cholestatischer Pruritus ^[2][4]

• Häufigkeit: In bis zu 70% der Fälle
• Pathophysiologie: Unklar, vermutlich Reizung peripherer Nervenendigungen durch Gallensäureretention
• Diagnostik: Gründliche Anamnese und klinische Untersuchung zur Differenzierung gegenüber Pruritus anderer Genese (siehe: Diagnostik bei Pruritus)

Therapie des cholestatischen Pruritus

• Medikamentöse Therapie
  • 1. Wahl: Colestyramin oder Bezafibrat (Off-Label Use) ^[5]
  • 2. Wahl: Rifampicin (Off-Label Use)
  • 3. Wahl (alle Off-Label Use)
    • Gabapentin oder Pregabalin
    • Naltrexon oder Naloxon
    • Sertralin
  • Interventionelle Maßnahmen: UVB-Fototherapie, extrakorporale Albumindialyse, Plasmapherese, Anlage einer hepatobiliären Sonde
  • Ultima Ratio: Lebertransplantation

Unter Rifampicin kann es zu Hepatotoxizität und relevanten Medikamenteninteraktionen kommen!

Fatigue

• Diagnostik: Gründliche Anamnese und klinische Untersuchung zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen (z.B. hepatische Enzephalopathie, medikamentös induzierte Müdigkeit)
• Therapie
  • Keine spezifischen Therapieansätze, ggf. psychologische Unterstützung
  • Kritische Reevaluation der Medikation mit besonderem Fokus auf den Ausschluss einer Übertherapie mit Antihypertensiva
  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr

Vorstellung von Patienten mit schwerer Fatigue in einem spezialisierten Zentrum, ggf. Therapieversuch mit Modafinil.

Sicca-Symptomatik

• Diagnostik: Zunächst Ausschlussdiagnostik bezüglich Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose einleiten
  • Konsequentes Erfragen weiterer Symptome des Sicca-Komplexes, z.B. vaginale Trockenheit bei Frauen
• Bei Xerophthalmie: Verordnung von Tränenersatzmitteln
  • Bei unzureichendem Ansprechen: Zusätzlich Augentropfen mit Parasympathomimetika (z.B. Pilocarpin, Cevimelin)
    • Alternativ: Augentropfen mit Linolensäure und Omega-3-Fettsäuren
  • In schwersten Fällen: Absprache mit Ophthalmologen, ggf. cyclosporinhaltige Emulsion oder Verschluss des Tränenkanals erwägen
• Bei Xerostomie
  • Regelmäßige zahnärztliche Mitbeurteilung, hohes Kariesrisiko
  • Kauen zuckerfreier Kaugummis, Lutschpastillen

Fettlösliche Vitamine

• Hintergrund: Im Rahmen der Cholestase ist eine Maldigestion von Lipiden und fettlöslichen Vitaminen möglich
• Klinisches Management: Regelmäßige Evaluation bzgl. Vitaminmangel an fettlöslichen Vitaminen
  • Bei eingeschränkter Gerinnung: Vitamin-K-Substitution

• Günstiger prognostischer Parameter: Therapieansprechen auf UDCA
  • Global PBC Score: Zur Prognoseabschätzung
• Ungünstige prognostische Parameter
  • Unzureichendes Ansprechen auf UDCA
  • Männliches Geschlecht
  • Junges Alter
  • Fatigue-Symptomatik oder Pruritus bei Erstdiagnose
  • Antikörper gegen gp210 und Zentromere
  • Zeichen eines fortgeschrittenen Parenchymschadens bei Diagnose

Das Risiko für extrahepatische Malignome ist bei PBC nicht erhöht.

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Primär biliäre Cholangitis (PBC)

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• K74.-: Fibrose und Zirrhose der Leber
  • K74.3: Primäre biliäre Zirrhose
    • Chronische nichteitrige destruktive Cholangitis

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.